Después de la conquista de Egipto por Alejandro Magno, el culto de Isis se extendió por todo el mundo grecorromano.Tácito escribió que después del asesinato de Julio César, se decretó erigir un templo en honor de Isis pero Augusto lo paró y trató de convertir de nuevo a los romanos a las creencias de los dioses romanos que estaban asociados estrechamente con el Estado. Finalmente, el emperador romano Calígula abandonaría la cautela de Augusto hacia lo que fue descrito como cultos orientales, y fue durante su reinado cuando se estableció en Roma la fiesta de Isis. Según Josefo, Calígula se puso un ropaje femenino y participó en los misterios que él mismo instituyó. En la época helenística, Isis adquirió un "nuevo rango como una diosa principal del mundo mediterráneo". Vespasiano, junto con Tito, practicaban incubaciones en el Iseum romano. Domiciano construyó otro Iseum junto a un Serapeum. Trajano aparece delante de Isis y Horus, presentándoles votivas ofrendas de vino, en un bajo relieve, en su arco triunfal de Roma. Adriano decoró su villa de Tívoli con escenas isíacas. Galerio consideraba a Isis como su protectora.

La visión romana sobre sus cultos era sincrética, contemplando a sus nuevas deidades, con aspectos meramente locales de otros más familiares. Para muchos romanos, la egipcia Isis era un aspecto de la frigia Cibeles, cuyos ritos orgiásticos fueron al final, naturalizados en Roma, llegando a ser conocida como Isis de los diez mil nombres.